Behandling vid KLL – när och hur?

När ska man starta behandling för kronisk lymfatisk leukemi, KLL?

KLL är en sjukdom som ofta upptäcks i samband med kontroll för något annat tillstånd i kontakt med hälso- och sjukvården. Många stora studier (vetenskapliga undersökningar) har övertygande visat att man inte har nytta av behandling av KLL innan sjukdomen leder till symtom, dåliga blodvärden eller kraftigt förstorade lymfkörtlar, mjälte eller lever. 

Vid diagnostillfället är endast cirka 15 procent av patienterna med KLL i behov av behandling grundat på dessa indikationer. Under uppföljning över längre tid utvecklar sedan totalt runt två tredjedelar av patienterna behandlingsbehov. Således behöver en tredjedel av patienterna aldrig någon behandling för sin sjukdom.

Flera olika orsaker finns till att starta behandling för KLL. En orsak är om patienten har symtom av sin sjukdom, ofta så kallat allmänsymtom såsom:

• ofrivillig viktnedgång

• långdragen feber utan tecken till infektion

• onormal trötthet

• uttalade nattliga svettningar 

En annan behandlingsorsak är om sjukdomen leder till dåliga blodvärden (lågt hemoglobinvärde och/eller lågt värde av blodplättar) på grund av dålig produktion av dessa i benmärgen. 

Hög nivå av vita blodkroppar är i sig inte en orsak till behandling, men om de vita blodkropparna stiger snabbt över tid är det ett tecken på aktiv sjukdom och tyder på att behandling kan behövas inom kort. 

Ytterligare orsak till att starta behandling är om patienten har besvärande förstorade lymfkörtlar, mjälte eller lever. 

Till sist (mer ovanligt) kan man behöva starta behandling om man får så kallad autoimmun hemolytisk anemi som är svårbehandlad. Detta är ett tillstånd då kroppens eget immunförsvar bryter ned röda blodkroppar, vilket leder till blodbrist. 

Ofta uppträder dessa orsaker till att man kan behöva starta behandling parallellt och samtidigt. I dessa fall är beslutet att behandling behöver startas enkelt. I andra fall kan det vara svårare att värdera om behandling krävs, till exempel om det finns andra möjliga förklaringar till symtom eller avvikande undersökningsfynd. 

Klicka här för att läsa mer om icke behandlingskrävande KLL (watch and wait).

Stora framsteg har gett många möjliga behandlingsval

Under de senaste 20 åren har det skett stora framsteg inom behandlingen av KLL. Fram till dess var behandlingen baserad på olika cellgifter (cytostatika), så kallad kemoterapi. De vanligaste använda cytostatika var Klorambucil, vilket gavs ensamt, eller Fludarabin och Cyklofosfamid som användes i kombination (FC). Senare tillkom också Bendamustin. 

Ett framsteg var när man sedan till dessa cellgifter adderade antikroppar mot KLL-cellerna. Dessa antikroppar är riktade mot en struktur på ytan av KLL-cellerna som kallas CD20 och de kallas då följdriktigt för CD20-antikroppar. Den första och fortfarande mest använda är Rituximab och senare har tillkommit Obinutuzumab. Kombinationen av cellgifter och antikroppar kallas kemoimmunoterapi.

Fram till 2015 var behandling med kemoimmunoterapi grunden i behandlingen av KLL, med i första hand Fludarabin + Cyklofosfamid + Rituximab (FCR) till yngre och relativt friska personer, och Bendamustin + Rituximab (BR) eller Klorambucilbaserad behandling till äldre och/eller de med annan sjuklighet. Med införandet av nya målriktade behandlingar har användningen av kemoimmunoterapi minskat avsevärt, och rekommenderas endast för en liten andel av patienterna.

Målriktade behandlingar har revolutionerat behandlingen av KLL

Från och med 2015 har det tillkommit flera så kallade målriktade behandlingar som har revolutionerat behandlingen av KLL. Dessa har utvecklats baserat på forskning som lett till en bättre förståelse för KLL-sjukdomen, och hur man kan påverka olika förändringar i KLL-cellerna som driver sjukdomen. 

De nya läkemedlen som idag är godkända är dels så kallade B-cellsreceptorhämmare (BCR-hämmare) som i sin tur delas in i BTK-hämmare (Ibrutinib, Akalabrutinib och Zanubrutinib) och PI3Kdelta-hämmare (Idelalisib), dels en så kallad bcl2-hämmare (Venetoklax).

Framstegen med dessa nya behandlingar har varit signifikanta och fört med sig betydande förbättring av behandlingsresultaten. De flesta patienter får idag behandling med målriktade behandlingar. Antingen ensamt eller i kombination med CD20-antikroppar. I tillägg har även understödjande behandlingar, till exempel förebyggande behandling och behandling av infektioner, bidragit till framstegen.

Faktorer som avgör valet av behandling

I och med att det idag finns så många behandlingsval med olika fördelar och nackdelar så är det viktigt att göra en noggrann värdering av vad som är bäst behandling för den enskilde patienten. Man bör då väga in flera faktorer.

1. Patientens ålder, allmäntillstånd och övriga sjuklighet

Med stigande ålder ökar känsligheten för till exempel vissa cellgiftskombinationer, ålder i sig spelar alltså roll. Eventuellt nedsatt njurfunktion är också viktigt att värdera både vid behandling med kemoimmunoterapi och målriktade behandlingar. 

Eftersom vissa målriktade behandlingar kan öka risken för hjärt-kärlsjukdom bör riskfaktorer för detta beaktas. Vidare så har i princip alla nya målriktade behandlingar en benägenhet att interagera med (påverka och/eller påverkas av) andra läkemedel, varför detta måste efterfrågas. 

Slutligen är KLL en sjukdom som påverkar immunförsvaret. De olika behandlingarna för med sig mer eller mindre påverkan på immunförsvaret och den varierande ökade risken för infektioner av olika behandlingar ska vägas in. 

2: Typ av KLL-sjukdom

Innan val av behandling bör förekomst av olika genetiska förändringar i KLL-cellerna undersökas . Genförändringar har då uppkommit i de sjuka cellerna, det är alltså inte medfödda genetiska förändringar. 

Med en metod som kallas FISH (fluorescens in situ hybridisering) analyseras eventuell förekomst av kromosomavvikelser (genetiska förändringar). 

Kromosomavvikelser beskrivs på ett enhetligt sätt där man anger vilken förändring som har skett. Det kan till exempel handla om att en del av en kromosom saknas (deletion, del), att vissa gener har flyttat till andra ställen i arvsmassan (translokation, t), att vissa gener har dubbel förekomst i arvsmassan (duplication, dup) eller att det finns tre kopior av en kromosom istället för normalt två (trisomi).

Vid KLL är det fyra avvikelser som man söker efter med hjälp av FISH:

• deletion(17p)

• deletion(11q)

• deletion(13q)

• trisomi 12 

Vidare genomförs så kallad NGS (next generation sequencing) främst för att påvisa en mutation i den så kallade TP53-genen. FISH och NGS  kan behöva upprepas vid förnyad behandling då nya förändringar kan tillkomma. 

En annan undersökning som bör genomföras, men som är stabil över tid och endast behövs göras en gång, är analys av IGHV-mutationsstatus. Man undersöker då om en ytstruktur på KLL-cellen som förmedlar signaler in i cellen är muterad (muterad KLL) eller omuterad (omuterad KLL). 

Orsaken till att man rekommenderar dessa analyser är att effekten av olika behandlingar varierar beroende på dessa. De påverkar alltså behandlingsvalet direkt. Ett flertal nya markörer är under utveckling men måste studeras närmare innan de rekommenderas i rutinsjukvård.

Man bör också väga in hur KLL-sjukdomen beter sig kliniskt. Leder den till uttalad lymfkörtelförstoring, mjältförstoring, blodbrist eller låga blodplättar påverkar det ibland behandlingsvalet.

3: Behandlingen i sig 

De olika behandlingarna är väldigt olika vad gäller genomförande och biverkningsspektrum. En del ges som kontinuerlig behandling i tablettform och är alltså relativt enkla, men leder till långtidsbehandling utan stoppdatum. Andra behandlingar ges tidsbegränsat, ofta 6-24 månader, men då mer intensivt med fler provtagningar och behandlingar på sjukhus. 

Som nämnts ovan påverkar de olika behandlingarna också hjärt- och kärlsystemet, immunsystemet samt även i vissa fall blodets levringsförmåga (koagulation) på olika sätt och biverkningsspektrumet varierar därför mellan de olika behandlingarna.

4: Effekter och bieffekter av tidigare behandlingar. 

Om man givit behandling mot KLL måste man värdera hur dessa fungerat samt hur patienten reagerat på dem.

5: Patientens åsikt 

I vissa fall är flera olika typer av behandlingar likvärdiga vad gäller effekt och eventuella risker. I dessa fall spelar patientens åsikt stor roll. I andra fall är behandlingsvalet ganska självklart när man väger in alla faktorer, med en viss typ av behandling att tydligt föredra. Även då måste valet naturligtvis förankras hos patienten.

Beskrivning av olika behandlingar – fördelar och nackdelar.

Kemoimmunoterapi

Användningen av kemoimmunoterapi har minskat avsevärt senaste åren, men är fortfarande ett bra val i vissa situationer. Främst gäller detta första linjens behandling och då till patienter som har så kallad muterad KLL (se ovan), och som inte har påvisad deletion(17p) eller deletion(11q) med FISH, och inte heller TP53-mutation påvisad med NGS.

FCR (Fludarabin + Cyklofosfamid + Rituximab) ges i fyra till sex kurer om 3 dagar, cirka var fjärde vecka. Behandlingen har ganska stark påverkan på immunförsvaret och är inte lämpligt att ge till äldre (>65 år) eller personer med annan sjuklighet, till exempel nedsatt njurfunktion.

BR (Bendamustin + Rituximab) ges i fyra till sex kurer om 2 dagar cirka var fjärde vecka. BR är ett bättre val till äldre eller de med annan sjuklighet.

Användning av cellgifter (cytostatika) ensamt (utan CD20-antikropp) rekommenderas i de flesta fall inte. Ibland startar man dock med en eller två kurer med cellgift ensamt för att sedan lägga till antikroppen i påföljande kurer.

På grund av påverkan på immunsystemet rekommenderas vid kemoimmunoterapi förebyggande behandling mot infektioner. Trots profylax är det relativt vanligt med infektioner under behandlingsperioden, speciellt vid behandling med FCR. Att ta hänsyn till är också att dessa behandlingar påverkar även andra benmärgsceller, med en viss risk på längre sikt att utveckla andra blodsjukdomar som då kan vara svårbehandlade

BTK-hämmare 

Det finns idag tre registrerade och godkända BTK-hämmare – Ibrutinib, Akalabrutinib och Zanubrutinib. Dessa ges i tablettform som tillsvidarebehandling, det vill säga utan tidsbegränsning.

Behandlingen är enkel att starta och genomföra och kräver inte behandling på sjukhus. En stor fördel är också att BTK-hämmare har effekt även vid påvisad deletion(17p) och/eller TP53-mutation, förändringar som leder till resistens mot kemoimmunoterapi.

Effekten av preparaten verkar vara likvärdig. Vad gäller biverkningar leder de till påverkan på blodplättarnas funktion med åtföljande något ökad blödningsbenägenhet. Något som ofta märks som ökad tendens att få blåmärken. Allvarliga blödningar är dock sällsynta. 

På grund av den ökade blödningsbenägenhet kan man behöva pausa läkemedlet 5–7 dagar före planerade kirurgiska ingrepp. Ökad blödningsbenägenhet kan också vara ett problem om man som patient behöver behandling med andra blodförtunnande medel. 

Den här typen av läkemedel leder också till förhöjd risk för vissa hjärt-kärlbiverkningar, speciellt högt blodtryck och förmaksflimmer. Denna effekt är mest uttalad vid behandling med ibrutinib och speciellt hos de med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. Behandling med  Akalabrutinib och Zanubrutinib medför klart lägre risk för dessa bieffekter

Bra att känna till är att behandlingseffekten på symtom och blodvärden ofta är snabb, men att KLL-cellerna i blodet ofta ökar under första 1-2 månaderna av behandlingen för att sedan långsamt minska. Förhöjningen av vita blodkroppar (lymfocytos) kan kvarstå mycket länge men verkar inte vara kopplad till sämre effekt av behandlingen. 

I vissa fall kan tumörcellerna under behandlingen förändras så att läkemedlet inte binder sig till målet i cellen. Detta kan då leda till behandlingsresistens. Om misstanke om detta uppkommer kan prov för så kallade resistensmutationer analyseras.

PI3Kdelta-hämmare 

Det finns idag en PI3Kdelta-hämmare registrerad och godkänd – Idelalisib. Preparatet ges som kontinuerlig tablettbehandling, men ska också kombineras med Rituximab (ges som infusion) vilket ges var fjärde vecka första halvåret. 

Idelalisib är ett andrahandspreparat, främst aktuellt för de som inte kan få BTK-hämmare och bcl2-hämmare, eller som har utvecklat resistens mot dessa behandlingar. Orsaken är i första hand att det framkommit en del allvarliga biverkningar, främst autoimmunt orsakade (exempelvis lunginflammation, tarminflammation) samt att idelalisib har en större påverkan på immunförsvaret med åtföljande infektionsproblem än de övriga målriktade behandlingarna.

Bcl2-hämmare

Bcl2 är ett protein som bildas i ökad mängd i KLL-cellerna och som skyddar dem mot att dö. Venetoklax är en hämmare av detta protein som ges i tablettform. Det kan ges ensamt som tillsvidarebehandling eller tidsbegränsat och då kombinerat med Rituximab (24 månader) eller Obinutuzumab (12 månader). 

Då venetoklax är potent i att avdöda KLL-celler måste preparatet långsamt ökas i dosering under de första 5 veckorna av behandlingen (så kallad ramp-up), vilket medför täta sjukhusbesök under den tidsperioden. 

Precis som är fallet med BTK-hämmare är en stor fördel med venetoklax att det har effekt även vid påvisad deletion(17p) och/eller TP53-mutation, förändringar som leder till resistens mot kemoimmunoterapi. 

Vanligaste biverkningen som måste beaktas är låga nivåer av vita blodkroppar som kan leda till ökad infektionsrisk. Detta är vanligast vid behandlingsstart och man kan ibland behöva ge tillväxtfaktorer för att stimulera bildningen av normala vita blodkroppar. Även vid behandling med venetoklax finns en viss risk för resistensutveckling efter längre tids behandling.

Allogen stamcellstransplantation

Efter införandet av de målriktade behandlingarna med start 2015 har antalet patienter som genomgår allogen stamcellstransplantation på grund av. KLL minskat avsevärt. Anledningen till det är att det är en behandling som är förenat med komplikationsrisker och som därför främst är aktuell för yngre patienter. Fortfarande kan allogen stamcellstransplantation vara ett alternativ för de som inte tolererar, eller blivit resistenta mot, den övriga behandlingsarsenalen.

Utveckling av nya behandlingar

Just nu pågår ett intensivt forskningsarbete för att klarlägga hur man ska använda de nya målriktade behandlingarna på bästa sätt. Man undersöker då olika behandlingskombinationer och hur länge man ska ge behandling. Det här görs i en stor mängd forskningsstudier där resultaten förväntas komma under de närmaste åren.

Under utveckling är också så kallade icke-kovalenta BTK-hämmare. Det handlar om BTK-hämmare som binder på ett annorlunda sätt till KLL-cellen och kan då även ha effekt hos de patienter som utvecklat resistens mot första och andra generationens BTK-hämmare. Sannolikt ligger godkännande av något/några av dessa preparat inte långt borta i tiden.

Ett annat möjligt behandlingsalternativ som undersöks är användandet av så kallade bispecifika antikroppar. Det är antikroppar som binder ihop KLL-cellerna med kroppens egna immunceller och leder till avdödande av KLL-cellerna via det egna immunförsvaret.

En liknande behandling som redan är godkänd för flera blodsjukdomar är CAR-T-celler.

Detta är immunceller (T-celler) som tagits ut ur patienten, modifierats i laboratoriet till att känna igen tumörceller och avdöda dem, och som sedan ges tillbaka till patienten där de kan expandera. Initialt var förväntningarna höga på CAR-T celler vid KLL, men det har visat sämre resultat än vid många andra blodsjukdomar, sannolikt eftersom T-cellerna vid KLL kan vara påverkade av sjukdomen. Man försöker nu förbättra resultaten med CAR-T genom att först ge BTK-hämmare som kan återställa T-cellsfunktionen.